和元生物：基因治疗风起云涌 基因治疗CDMO第一股成色几何？

　　作者：nf

　　近日，证监会同意和元生物）创板首次公开发行股票注册。公司拟公开发行不超过 1.31亿股普通股；所募集资金扣除发行费用后，将投资于和元智造精准医疗产业基地建设项目和补充流动资金。

　　公司符合并适用的上市标准为《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第（一）项规定：“预计市值不低于人民币 10 亿元，最近一年净利润为正且营业收入不低于人民币 1 亿元。”

　　此外，公司2018- 2020年的营收年复合增长率达79.70%，并在2020年度实现净利润正增长。公司持续保持研发领域的高投入，最近三年累积研发投入6604.88万元，占累积营收比例为26.43%。

　　和元生物成立于2013年，是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司。

　　公司业务包含：为基因治疗药物，包括重组病毒载体药物、溶瘤病毒、CAR-T细胞治疗产品等的研发提供工艺开发及测试、IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务；和为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务。

　　不过公司主要业务还是基因治疗CDMO业务，2020年和2021年上半年，公司CDMO业务占比都在70%以上。

　　作为科创板基因治疗CDMO第一股，和元生物的看点在于：

　　过去几年，A股的CXO公司们持续的高景气已经充分说明了创新药“铲子股”受益于行业贝塔情况下的高弹性。

　　而基因治疗是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了新的治疗理念和手段，具备了一般药物可能无法企及的长期性、治愈性疗效。

　　正是因为基因治疗独特的优势，2015年以来，全球基因治疗行业加快发展，行业融资不断升温，风险投资、私募投资、IPO都十分活跃，行业融资总额从2017年的约75亿美元大幅增长至2020年的199亿美元，这些融资余额相当部分都会转化为“铲子股”们的营收。

　　同时，基因治疗领域并购规模亦快速扩大，于2019年爆发增长至1562亿美元。并购活跃度的显著提高，也反映了行业加快的整合趋势和强劲的发展态势。

　　基因治疗药物全球商业化进程也持续加快。截至2021年8月，全球共上市12款（FDA和EMA合计批准）基因治疗药物；2020年，全球基因治疗药物龙头诺华上市药物Zolgensma与Kymriah的合计销售额已达到14亿美元。

　　国内，截至2021年9月，复星凯特的CAR-T产品——奕凯达于2021年6月23日获批，该药物系靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品；药明巨诺的CAR-T产品——倍诺达已于2021年9月3日正式获批上市，这是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。

　　整体来说，全球范围内的基因治疗发展风起云涌，行业贝塔毋庸置疑。国内也处于方兴未艾的状态，因此基因治疗CDMO显然也处于产业发展的早期阶段，未来可能会充分受益于行业的加速发展态势，实现增速的二阶导加速。

　　目前，和元生物通过“院校合作+基因治疗先导研究+基因治疗产业化”的商业模式，累计合作CDMO项目超过90个，执行中的CDMO项目超过50个，覆盖多种基因治疗载体、溶瘤病毒、CAR-T等基因药物的Pre-IND、Post-IND各阶段。

　　与之对应的，公司近年来营收也快速成长， 2018- 2020年公司的营收年复合增长率达79.70%。2021年1-9月，公司营业收入、扣除非经常损益后归属于母公司股东的净利润较上年同期继续大幅增加， 其中公司前三季度营收1.64亿，同比增长117%；公司扣非净利润1886万，同比增长2185.8%。

　　基于公司目前的经营状况和市场环境，公司预计2021年度可实现营业收入为2.2亿至 2.7亿元，较上年同期增长54.09%至89.12%；归属于母公司股东净利润为4500万元至5500万；扣除非经常性损益后的归属于母公司股东净利润为3500万至4500万元，较上年同期增长 31.24%至68.74%。

　　尽管公司目前处于高速成长的过程中，不过公司也存在一定的风险。

　　首先，基因治疗作为前沿领域，相关新药开发存在较大风险，CDMO公司同样也会面对一定的技术路线选择和研发失败风险。

　　其次，公司服务的药物管线尚未有进入临床III期试验，公司CDMO服务主要集中在IND-CMC阶段，未来需要持续研发积累形成商业化闭环。

　　最后，在国内带量采购常态化推进的背景下，基因治疗由于价格较贵，可能暂时无法进入医保，前期社会就复星凯特的奕凯达（120万一针）能否进入医保就多有争论。

　　基因治疗行业发展风起云涌 行业贝塔毋庸置疑

　　基因治疗，也称为细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy，不包括未经基因修饰的干细胞等广义的细胞疗法），是一种利用基因治疗载体将外源的治疗性基因转导至细胞，再通过外源基因的转录和翻译，改变细胞原有基因表达以治疗疾病的方法。

　　其作用方式一般包括：①用正常基因替代致病基因；②使致病基因失活；③导入新的或经过改造的基因。基因治疗药物主要包括基因治疗载体产品、基因修饰的细胞产品，以及具有特定功能的溶瘤病毒产品。目前已上市和临床试验阶段的基因治疗产品主要靶向肿瘤、罕见遗传性疾病等适应症。

　　近年来，在基础生命科学和前沿生物科技进步的推动下，以基因疗法为代表的新一代精准医疗快速兴起，发展趋势明晰。如同小分子药物、抗体药物引领生物医药的前两次产业变革。基因疗法靶向DNA，使得根治遗传性疾病成为可能。基因治疗的主要优势，在于其单次治疗的长期化效果及对难治性适应症的覆盖，因此基因治疗或将引领生物医药的第三次产业变革。目前部分重要的基因治疗药物已纳入美国、英国、日本等多个发达国家的医保体系。

　　2002年首个全人源单抗药物阿达木单抗（商品名：修美乐）上市后，全球大分子药物领域开启了20年的高速发展并仍保有较大增长潜力，基因治疗领域自2017年若干里程碑CAR-T产品上市后进入快速发展阶段，并有望在未来15-20年成为主要的创新药类别之一。

　　2015 年以来，全球基因治疗行业开始高速发展。从2016年到2020年，市场规模从5040万美元增长到20.8亿美元。据弗若斯特沙利文分析，预计到2025年，全球基因治疗市场规模将达到近305.4亿美元。2016年-2020 年，中国基因治疗市场规模从1500万元增长到2380万元，增长幅度尚不明显。但随着基因治疗近年来临床试验的大量开展、基因治疗产品的陆续预期获批上市、相关利好产业政策的支持，据弗若斯特沙利文分析，预计国内基因治疗市场规模将快速扩大，到2025年将达到178.9亿元。

　　截至2021年8月，FDA累计批准8款基因治疗产品，EMA累计批准11款基因治疗产品，近年来获批药物持续增加。据FDA在2019年的声明，预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个基因治疗产品。总体上，基因治疗产业发展前景将长期向好。

　　目前大量基因治疗药物研发进入临床阶段，并自2015年起呈现爆发式增长。根据ASGCT（AmericanSociety of Gene+Cell Therapy，美国权威的细胞和基因治疗协会）的数据，截至2020年底，全球累计在研基因治疗临床试验超过1300项。根据ASGCT数据，截至2020年底，美国是开展基因治疗临床试验数量最多的国家，累计超过650项；其次为中国，累计超过300项。随着精准医疗的推进、基础研究和技术开发的进步、药物临床转化热度的提高，预计未来开展的基因治疗临床阶段试验将持续增加。

　　相比小分子和大分子制药，基因治疗由于复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验、差异化的适应症药物用量，因此更加依赖于CDMO服务；新药企业若自建生产线，将面临产能利用率低、设备灵活性不足等问题，且工艺的转移、验证将带来较高成本。同时基因治疗生产过程复杂，涉及质粒转染和纯化、生产细胞大规模培养、质粒转染、病毒纯化等多个环节的工艺开发和质控方法开发，容错率低，对于过程控制的要求非常严苛，整体难度较大。这些因素都客观上大幅提升了市场对基因治疗CDMO业务的需求。

　　据弗若斯特沙利文分析，全球基因治疗CDMO行业处于快速发展阶段。2016年至2020年，市场规模从7.7亿美元增长到17.2亿美元，年复合增长率达22.4%；预计到2025 年，全球基因治疗CDMO市场规模将达到78.6亿美元，2020年至2025年的年复合增长率将上升至35.5%。

　　而国内基因治疗CDMO行业经过近年的稳定增长，将迈入高速发展阶段。2018年至2022年CDMO市场规模从8.7亿元增长到预计32.6亿元，年复合增长率达39.3%；预计到2027年，市场规模将增长至 197.4 亿元，2022年至2027年的预期年复合增长率将高达 43.3%。

　　根据和元生物招股书，2020年其国内市占率约为7.65%。如果未来中国基因治疗CDMO行业发展情况符合咨询机构预期，那么到2025年，如果和元生物能够维持其市占率，那么其营收规模预计在8亿左右。考虑到公司预计2021年度可实现营业收入为2.2亿至2.7亿元，若以中值2.45亿计算，那么预计公司到2025年营收CAGR在34.43%左右。不过需要注意的是，因为基因治疗CDMO毕竟处于产业发展早期，因此市占率可能并无指导意义，关键是企业是否能够建立起核心竞争力。

　　公司的主要竞争对手包括Lonza、Catalent、OxfordBioMedica等国际基因治疗CDMO公司。国内竞争对手包括药明康德（维权）、金斯瑞生物科技、博腾股份（维权）等规模较大的小分子和大分子制药CRO/CDMO公司，这些公司目前持续布局国内基因治疗CDMO领域。

　　其中药明康德在美国区已有较大规模的基因治疗CDMO业务，药明康德近年来通过收购OXGENE、新建海外基地等，持续扩大服务范围；金斯瑞生物科技在比利时、美国等地新建GMP生产设施以拓展其CDMO业务；博腾生物引入全球首个FDA批准上市的靶向TNF人鼠嵌合单克隆抗体药物和首个获批上市的基因疗法药物Glybera的主要开发人Sander van Deventer。

　　打造两大核心技术集群 但也存在若干风险

　　截至招股说明书签署日，和元生物累计合作CDMO项目超过90 个，执行中的CDMO项目超过50 个，覆盖多种基因治疗载体、溶瘤病毒、CAR-T等基因药物。

　　公司围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发，打造了核心技术集群，建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP 生产体系。通过提供：①质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品；②溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品；③CAR-T 等细胞治疗产品的技术研究、工艺开发和 GMP 生产服务，来加快基因治疗的基础研究、药物发现、药学研究、临床和商业化进程。

　　公司目前有较全面的技术平台，包括分子生物学平台、实验级病毒载体包装平台、细胞功能研究平台、SPF 级动物实验平台、临床级基因治疗载体和细胞治疗工艺开发平台、质控技术研究平台。

　　基于以上技术平台，公司称已形成两大核心技术集群：1、基因治疗载体开发技术；2、基因治疗载体生产工艺及质控技术。两大核心技术集群，能够针对性地突破基因治疗面临的病毒载体工艺开发、不同规模的工艺放大、大规模GMP生产和质量控制中面临的关键技术瓶颈，并通过与先进的GMP平台和完善的质量控制体系有效协同，完成符合FDA、NMPA等标准的IND申报服务，交付国际多中心临床试验样品。目前公司已为若干客户提供用于其在美国、中国、澳洲开展基因治疗临床 I&II 期试验的样品生产服务。

　　团队方面，公司核心技术人员包括贾国栋、杨兴林、由庆睿、韦厚良和杨佳丽。其中贾国栋博士现任公司董事、总经理，全面负责公司整体运营管理和技术研发。杨兴林博士为现任公司副总经理、研发总监，负责公司基础研究和技术开发管理。

　　贾国栋博士拥有天津大学生物工程博士学位，先后发表论文8篇，其中SCI文章6篇，参与公司申报并获得授权发明专利9项，参编 NMPA 药物监管领域著作2部，担任《细胞治疗》副主编；曾任国际制药工程协会（ISPE）生物委员会主任委员，天津大学生物化工专业工程硕士导师。

　　杨兴林博士毕业于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，生物化学及分子生物学专业，博士学位。共发表SCI英文论文3篇，参与公司申报并获得10项授权发明专利。杨兴林博士发明的“一种慢病毒载体、构建方法及其应用”专利有效解决了“第四代”慢病毒载体产量低、实用性差等瓶颈，在CAR-T 等基因治疗领域有广阔应用前景。作其所带领团队在CRISPR/Cas9技术、功能基因组高通量筛选、病毒载体设计及优化等研发方向进行了大量创新性工作。

　　总之，目前和元生物在技术能力和团队建设方面均已有较多积累。

　　但值得重视的是，公司目前基因治疗CDMO收入主要系与亦诺微、复诺健等合作IND-CMC阶段项目，以及与亦诺微合作的临床I&II期生产项目的执行，客户研发管线均偏于前期。截至2021年8月，除与亦诺微、复诺健等客户合作的部分项目处于临床阶段外，和元生物与其他客户合作的项目主要处于IND-CMC阶段。

　　考虑到公司服务的药物管线尚未进入临床III期试验，所以尚无该等阶段的生产经验。

　　从技术层面而言，临床III期和商业化阶段生产在工艺表征、商业化工艺放大、持续质量验证等多个技术考量点上异于临床前和临床I&II期阶段生产。目前，公司已经开展工艺表征等工作，且生产规模已达到临床III期要求，同时已具备小试到中试的工艺放大经验、多个质量方法开发经验及质量管理体系，为临床III期及商业化生产做好了部分技术储备工作。

　　但鉴于基因治疗的前沿性，在服务管线从临床I期到III期及以后阶段的推进中，可能会出现由于新技术应用、监管要求变化而导致部分CDMO工艺变更的情况。因此，公司现有业务形成的技术积累在服务于III期和商业化规模的CDMO项目上可能面临技术路径上的不确定性。

　　此外，基因治疗属于前沿新兴领域，其中CAR-T的技术相对成熟，而溶瘤病毒和AAV技术工艺难度更高，安全性及药效的临床研究尚需更多积累，特别是AAV的安全性问题受到FDA的持续关注，相关药物面临一定的医疗安全风险。

　　截至2021年8月20日，公司在手合同覆盖的基因药物类别以溶瘤病毒为主，其次为细胞治疗， AAV项目最少，具体如下：

　　最后，公司基因治疗CRO和CDMO客户相对独立，且存在较大差异，其中CDMO业务主要服务于新药研发企业，如深圳亦诺微、复诺健、康华生物、江苏万戎等基因治疗新药研发企业；CRO业务主要服务于科研类客户，客户主要为科研院所，其贡献的收入占CRO收入比例分别为92.88%、89.53%、82.03%和79.23%，占据较高比重。因此公司CRO业务和CDMO业务的转化较少，亦不具备必然转化关系。从服务具体的研发管线而言，公司目前尚未实现完整、全链条CRO和CDMO服务。

　　财务数据：公司业务规模较小 但增速较快

　　财务数据方面，2018、2019年度，和元生物业务收入规模较小，CDMO项目主要处于前期工艺开发阶段，且保持了较高的技术研发投入，因此处于亏损状态。

　　2020年度，和元受益于基因治疗CDMO项目的持续交付和新订单的启动推进，业务成熟度显著提高，同时通过剥离艾迪斯，进一步聚焦基因治疗CRO/CDMO主业，于2020年度实现扭亏为盈，净利润达9128.5万元，扣非后归母净利润2666.77万元；差异主要为艾迪斯股权的处置收益及剩余股权转换为权益法核算产生的投资收益，该项影响因素具有偶然性。

　　2021年1-9 月，随着基因治疗行业加速发展，公司项目交付数量增加较多，营业收入、扣除非经常损益后归属于母公司股东的净利润较上年同期分别增长117.31%和2185.8%，公司营收和扣非净利润分别为1.64亿和1886.2万。

　　2021年9月公司负债总额较2020年末增幅129.81%，主要系2021年度根据新租赁准则确认租赁负债以及新增长期借款所致，公司负债总额提升也非常明显。

　　基于公司目前的经营状况和市场环境，公司预计2021年度可实现营业收入为2.2亿元至 2.7亿元，较上年同期增长54.09%至89.12%；归属于母公司股东净利润为4500万元至5500万元；扣除非经常性损益后的归属于母公司股东净利润为3500万元至4500万元，较上年同期增长31.24%至68.74%。

责任编辑：公司观察